曹休，字文烈，是曹操的族子，曹洪的亲侄。曹休的祖父曹鼎历任河间相、吴郡太守、尚书令。 当时天下大乱，曹氏宗族各个散去，离开乡里。曹休十余岁时丧父，他独自与一门客抬着其父灵柩，临时租借了一块坟地将其父安葬。然后携带着老母，渡江到吴地避难，被吴郡太守收留。曹休在太守官邸里，见到壁上挂着昔日太守即其祖父曹鼎的画像，遂下榻拜于地上涕泣不已，当时同坐的人都对曹休感到赞许和惋惜。
公元189年(中平六年)，曹操在兖州举义兵讨伐董卓，曹休于是变易姓名从千里之外的吴地途经荆州北归中原，乃见到曹操。曹操当时对左右的人说：“这是我们家的千里马啊。”(本意不是称赞，只是戏称曹休能够辗转行走千里来归如同能行走千里的马驹)于是让他与曹丕共同食住，待若亲子。后来曹休经常跟随曹操四处征伐，曾在“天下骁锐”的虎豹骑中担任宿卫之职。
公元218年(建安二十三年)，刘备率领诸将起兵攻汉中，另派遣将军吴兰攻击下辨。曹休遂被任命为骑都尉，与议郎辛毗一起担任主帅都护将军曹洪的参军，且和偏将军曹真、雍州刺史张既等随曹洪进军征讨。曹操在出征前对曹休说：“你虽名为参军，但其实就是这支军队的主帅。”曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。当时刘备见曹军进至下辨，于是遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。曹洪与诸将进行商议后都对是否继续进军犹豫不决，曹休说：“刘备的军队如果真的要切断我军后路，就应该隐蔽地行动，暗中设伏。如今却先虚张声势，说明这只是刘备等人的疑兵之计。我军应该趁敌人尚未在下辨集结大军之时，尽快击破吴兰。一旦吴兰被击败，张飞的疑兵就毫无意义了，必定会自行退走的。”曹洪听从了他的建议，进兵击破吴兰，张飞其后果然退走。
公元219(建安二十四年)，刘备军于定军山斩杀曹军统帅夏侯渊。曹操遂亲征汉中，但刘备坚守险要，曹军难以攻克，逃亡的士兵越来越多，不久后曹操只得命令各路军队陆续退出汉中，曹休随军退至长安后，被授予中领军一职。公元228年(太和二年)，东吴的鄱阳太守周鲂按照吴王孙权的主意，佯称得罪了吴王，要弃吴投魏。曹休于是率领骑兵、步兵共计十万往皖县(今安徽省潜山县)去接应周鲂。魏明帝另外派遣贾逵督前将军满宠等四支军队由西阳直攻东关，司马懿领兵进攻江陵。尚书蒋济向魏明帝表示驻守于上游的吴将朱然可能会从曹休后方袭击，而吴军亦可能随时会东进切断曹休退路，建议派兵救援曹休。魏明帝诏司马懿停止进军，让贾逵东进与曹休合兵一处。琅邪太守孙礼也劝谏曹休不可孤军深入，但此曹休立功心切，没有听从。
遂进至石亭，在那里遭遇到陆逊、朱桓、全琮共约九万人的突然袭击，曹休没有防备，初一交战不利后便慌忙退兵。曹休之前的行军路线背靠湖泊、旁依大江，在退却时行军受阻而十分缓慢。吴军在其后紧追不舍，魏军无心应战，被斩杀万余，丢弃军械车马无数。曹休突围至夹石，但此处退路已被孙权阻断。曹军士卒前无无退路、后又追兵，惶恐之下陆续叛逃，曹休的人马几乎已经溃不成军。此时，贾逵所部的援军经过备道兼程的挺进后及时出现在夹石，吴军以为魏国救援大军已经来到，于是迅速撤离战场。贾逵其后又拿出粮食和军资供应曹休的军队，才使曹休免于全军覆没。其后，曹休上书谢罪，魏明帝遣屯骑校尉杨暨宣旨抚慰，礼节赏赐更加隆重。
曹休惭狠不已，因此痈发与背，不久即薨，谥曰壮侯。子曹肇继嗣。[10] 公元243年(正始四年)七月，魏帝曹芳下诏祭祀已故大司马曹休、曹真、征南大将军夏侯尚、太常桓阶、司空陈群、太傅钟繇、车骑将军张郃、右将军徐晃、前将军张辽、右将军乐进、太尉华歆、司徒王朗、骠骑将军曹洪、征西将军夏侯渊、后将军朱灵、文聘、执金吾臧霸、破虏将军李典、立义将军庞德、武猛校尉典韦等二十位魏国功勋卓著的旧臣于太祖曹操的宗庙。