周勃于秦二世元年（前209年）随刘邦起兵反秦，以军功拜为将军，赐爵武威侯。在随刘邦由汉中进取关中时，击赵贲，败章平，围章邯，屡建战功。
楚汉成皋之战中周勃先留镇关（今陕西商县西北）重地，后率军投入成皋（今河南荥阳汜水镇）主要战场作战，与项羽正面对峙。先后攻取曲逆（今河北顺平县东南）等地，占领泗水、东海两郡（今皖北、苏北一带），凡得二十二县。
汉高祖六年（前201年），受封绛侯。继因讨平韩信叛乱有功，升为太尉。刘邦死前预言“安刘氏天下者必勃也”。
刘邦死后，吕后专权，吕后死后，周勃与陈平等合谋智夺吕禄军权，一举谋灭吕氏诸王，拥立文帝，后官至右丞相。汉文帝十一年去世，谥号为武侯。
高祖在做沛公刚刚起兵的时候，周勃以中涓的身份跟随高
周勃祖攻打胡陵，取下方与。方与反叛，高祖和他们交战，打退敌军；又进攻丰县，在碣县束边攻打秦军，而后回军到达留县和萧县；又进攻碣县，攻克。
夺取下邑时，周勃最先登城。高祖赐给他五大夫爵位。汉军攻打蒙邑、虞县，又夺取了。楚军袭击章邯的战车骑兵，周勃又立了下等功。接着平定魏地。攻打爰戚、束缗县，一直攻到栗县，全都夺取了。汉军攻打啮桑，周勃最先登上城池；在东阿之下进击秦军，打败了他们；追赶到濮阳，夺取甄城。楚军攻打都关、定陶，袭取了宛朐，俘获了单父县令。
汉军在夜间袭取临济，攻打寿张，以此前进到达卷县，攻破城池。在雍丘城下进击李由军队。汉军攻打开封，周勃的军队先到城下的最多。后来章邯打败了项梁军队并杀死了项梁，沛公与项羽领兵东去到达砀县。高祖自从在沛县起兵到返回赐县，一共是一年零两个月。楚怀王封沛公为安武侯，任命他为赐郡郡长。沛公拜周勃为虎贲令，周勃以虎贲令的身份跟随沛公平定魏地。
楚军在城武攻打束郡尉的军队，打败了敌军；进击王离军队，打败了他们；攻打长社县，周勃最先登上城池；攻打颖阳、缑氏，切断黄河渡口；[15]在尸乡北边进击赵贲军队，往南攻打南阳郡守吕崎，攻破武关、蛲关；在蓝田击破秦军，到达咸阳，灭亡秦王朝。